食安通 — 食品法规查询

　　为进一步规范特殊医学用途配方食品临床试验工作，以使临床研究结果更具科学性、可靠性，根据《中华人民共和国食品安全法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》等有关规定，国家食品药品监督管理总局组织起草了《特殊医学用途配方食品肾病临床试验指导原则（征求意见稿）》和《特殊医学用途配方食品肌肉衰减综合症临床试验指导原则（征求意见稿）》。现公开征求意见，有关单位或个人可在2018年2月9日前，通过以下方式提出修改意见：

　　一、通过信函将意见寄至：北京市西城区宣武门西大街26号院2号楼国家食品药品监督管理总局特殊食品注册管理司（邮编100053），并在信封上注明"特殊医学用途配方食品临床试验指导原则征求意见"字样。

　　二、通过电子邮件将意见发送至：tsszcec@cfda.gov.cn。

　　附件：1.特殊医学用途配方食品肾病临床试验指导原则（征求意见稿）

　　2.特殊医学用途配方食品肌肉衰减综合症临床试验指导原则（征求意见稿）

　　食品药品监管总局办公厅

　　2018年1月22日

　　附件1

　　特殊医学用途配方食品肾病临床试验指导原则（征求意见稿）

　　使用原则

　　本指导原则适用于10岁以上肾病患者特定全营养配方食品临床试验。

　　本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为肾病全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。

　　本指导原则是肾病全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。除《特殊医学用途配方食品注册管理办法》《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》等相关法规文件中所规定的，不要求申请人必须强制执行。如果申请人根据所申请注册肾病全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的研究设计，并且能够有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验研究并获得认可。

　　一、试验目的

　　肾病全营养配方食品是为满足肾病患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。产品配方特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据肾脏病病理生理特点，对部分营养素进行适当的调整，可以作为单一营养来源满足肾病患者的营养需求。试验目的主要是：

　　（一）安全性研究

　　主要识别产品在使用过程中是否存在由产品本身及置营养管等造成的不良反应，以及与产品相关和（或）可能相关的其他不良事件或严重不良事件。

　　（二）营养充足性研究

　　验证产品是否能为肾病患者提供合理、有效的营养素，维持良好的代谢状况及人体所需各种营养成分的平衡，维持或改善肾病患者的营养状况。临床研究重点观察肾病患者血液学营养指标和（或）机体成分等国际公认的营养学评价指标。

　　（三）特殊医学用途临床效果研究

　　证实产品有利于维持肾病患者肾功能、残余肾功能等或（和）减少疾病相关的并发症。

　　二、受试者选择

　　（一）入选标准

　　不同类型或同一类型的不同阶段、不同代谢状况的肾病患者对营养素和能量的需求不同，应根据产品配方特点和临床研究目的合理选择受试人群。为更好明确试验用样品的营养作用和特殊医学用途临床效果，在同一临床研究中应尽可能纳入相同类型的患者。建议受试者的入选标准为：

　　1.年龄10岁以上，男女及民族不限；

　　2.经临床或（和）病理诊断确诊为肾病的患者，且与试验用样品设定适用人群相同；

　　3.可耐受肠内营养者；

　　4.自愿同意并签署知情同意书者。

　　（二）排除标准

　　符合下列任何情形，均排除进入试验。

　　1.不能耐受肠内营养的患者；

　　2.有严重影响试验用样品消化吸收疾病的患者；

　　3.正在使用其他可能影响试验效果的营养制剂的患者；

　　4.未签署知情同意书；

　　5.研究者认为不适于参加本研究的患者。

　　三、退出和中止标准

　　（一）退出标准

　　1.试验前事件或不良事件（AE）；

　　2.严重违背研究方案；

　　3.失访；

　　4.受试者或其法律代表人（诸如父母或法律监护人）撤回知情同意书；

　　5.研究终止；

　　6.研究者认为受试者未能从研究中获益，以及继续参加研究将导致受试者面临不可接受的风险；

　　7.其他需要退出的情形。

　　（二）中止标准

　　1.试验过程中出现严重不良事件；

　　2.试验中发现试验方案有重大失误，难以评价研究效应；

　　3.试验中设计好的方案，在实施中发生了重大偏差，再继续下去，难以评价研究效果；

　　4.试验中研究者发现效果太差，甚至无效，不具有临床价值；

　　5.申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）；

　　6.其他需要中止的情形。

　　四、试验样品要求

　　（一）试验用样品：拟申请注册的肾病全营养配方食品。

　　（二）对照样品：已获批准注册的肾病全营养配方食品，或已获批准注册的全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂。

　　五、试验方案设计

　　（一）试验方法

　　应当采用随机对照试验，并采用盲法进行试验。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学程度和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣效性检验。

　　（二）试验分组

　　按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组和对照组有效例数原则上不少于100例，且脱失率不高于20%。具体病例数应根据临床研究的主要研究终点选择合适的统计学方法进行估算。

　　（三）试验周期

　　试验周期原则上不少于4周。

　　（四）摄入量和摄入途径

　　成人患者总能量25~35kcal/kg·d，可根据年龄、体质指数等适当调整能量系数；儿童和青少年应在医生或临床营养（医）师指导下确定推荐摄入量；采用口服或管饲，试验用样品每日摄入量不低于总能量的40%，剩余能量应在医生或临床营养（医）师指导下摄入，应具有可比性。

　　计算上述热卡摄入量时，如患者BMI＜24kg/m2，使用实际体重；如患者BMI≥24kg/m2，使用标准体重。

　　研究期间，试验组和对照组用药应具有可比性。

　　六、观察指标

　　（一）安全性指标

　　1.胃肠道发生腹胀、腹泻、恶心、腹痛、呕吐、便秘等症状的次数；

　　2.发生感染性并发症（吸入性肺炎、腹膜炎、鼻窦炎等）以及导管相关并发症（鼻咽部黏膜损伤、喂养管堵塞等）的次数；

　　3.生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能等生化指标；

　　4.发生其他与产品相关或可能相关的不良事件和严重不良事件的次数。

　　（二）营养充足性指标

　　试验前后体重、体质指数、去脂体重、体成分、血清白蛋白、总蛋白、血红蛋白等指标，以及其他国际公认的营养学评价指标。

　　（三）特殊医学用途临床效果指标

　　1.肾功能相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）血尿素氮、血肌酐；（2）估算肾小球滤过率；（3）尿蛋白定量；（4）残余肾功能。

　　2.并发症相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）C-反应蛋白；（2）甘油三酯、总胆固醇；（3）血糖；（4）二氧化碳结合力；（5）电解质（钾、钠、氯、钙、磷）；（6）肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶等）。

　　3.生活质量。

　　4.依从性。

　　可以采用国际公认的标准对患者生活质量和依从性进行评价。

　　七、结果判定

　　如与已经批准注册全营养配方食品对照，当试验用产品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于全营养配方食品，且营养充足性或特殊医学用途临床效果至少有一项指标优于全营养配方食品时，考虑此产品可作为肾病全营养配方食品。

　　如与已经批准注册的肾病全营养配方食品或肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可作为肾病全营养配方食品。

　　（一）安全性判定

　　满足以下所有条件可判定安全：胃肠道反应、感染性并发症、导管相关并发症、与产品相关或可能相关的不良事件和严重不良事件等不劣于对照组。

　　（二）营养充足性判定

　　试验组和对照组相比，试验前后体重、体质指数、去脂体重、体成分、血清白蛋白、总蛋白、血红蛋白等指标维持或改善程度均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组；当以上指标中至少有一项改善程度优于对照组而其他指标不劣于对照组时判定营养充足性优于对照组。

　　（三）特殊医学用途临床效果判定

　　特殊医学用途临床效果判定主要考虑以下指标：

　　1.肾功能相关指标；

　　2.并发症相关指标；

　　3.生活质量；

　　4.依从性。

　　判定原则如下：当上述1、2、3、4四个指标均不劣于对照组，则判定临床效果不劣于对照组；当1、2至少有一项优于对照组而其他指标不劣于对照组时，判定临床效果优于对照组。

　　八、数据管理与统计分析

　　参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》有关内容执行。

　　附件2

　　特殊医学用途配方食品肌肉衰减综合症临床试验指导原则（征求意见稿）

　　使用原则

　　本指导原则适用于60岁以上肌肉衰减综合症（Sarcopenia）患者特定全营养配方食品临床试验。

　　本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、退出、剔除和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、结果判定、数据统计与管理等，为肌肉衰减综合症全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。

　　本指导原则是肌肉衰减综合症全营养配方食品临床试验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。除《特殊医学用途配方食品注册管理办法》《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》等相关法规文件中所规定的，不要求申请人必须强制执行。如果申请人根据所申请注册肌肉衰减综合症全营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊临床效果和前期研究基础，提出超出本指导原则的研究设计，并且能够有充分的科学依据说明其科学性和合理性，同样可以进行临床试验研究并获得认可。

　　一、试验目的

　　肌肉衰减综合症全营养配方食品是为满足肌肉衰减综合症患者对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。产品配方特点是在全营养配方食品基础上，依据肌肉衰减综合症病理生理特点，对部分营养素进行了适当调整，可以作为单一营养来源满足肌肉衰减综合症患者的营养需求。试验目的主要是：

　　（一）安全性研究

　　评价产品使用过程中的安全性。重点分析由试验样品本身可能造成的不良反应，以及产品相关和（或）可能相关的其他不良事件或严重不良事件。

　　（二）营养充足性研究

　　验证产品是否能为肌肉衰减综合症患者提供合理、有效的营养素，维持良好的营养代谢状况或生活质量，维持人体所需各种营养成分的平衡。重点观察试验产品对患者人体测量指标及血液学营养指标的维持或改善。

　　（三）特殊医学用途临床效果研究

　　证实产品能满足肌肉衰减综合症患者对营养素的特殊需求，有利于肌肉质量、肌肉力量和（或）肌肉功能相关指标的维持或改善。

　　二、受试者选择

　　（一）入选标准

　　1.年龄大于等于60岁，男女及民族不限；

　　2.符合亚洲肌肉衰减综合症工作组（AWGS）对肌减症的诊断标准，具有医学营养需求的患者；

　　3.可耐受肠内营养者；

　　4.自愿同意并签署知情同意书者。

　　（二）排除标准

　　符合下列任何情形，均排除进入试验。

　　1.不能耐受肠内营养者；

　　2.有严重影响试验用品消化吸收疾病的患者；

　　3.有严重心、肝、肾功能障碍，严重神经精神疾病、肿瘤患者正在接受放化疗及水肿患者等；

　　4.下肢关节患病或功能障碍影响独立行走的患者；

　　5.身体内植入影响相关检查的金属或电子设备的患者；

　　6.正在使用其他可能影响试验效果营养制剂的患者；

　　7.正在使用可能影响试验效果药物（如激素、抗肿瘤药物、镇静或其他肌肉松弛剂等）的患者；

　　8.研究者认为其他不适合参加本研究的患者；

　　9.未签署知情同意书者。

　　三、退出、剔除和中止标准

　　（一）退出标准

　　1.发生试验前事件或不良事件（AE）；

　　2.失访；

　　3.不愿继续参加试验者；

　　4.研究者认为受试者未能从研究中获益；以及继续参加研究将导致受试者面临不可接受的风险；

　　5.其他需要退出的情形。

　　（二）剔除标准

　　1.未按纳入标准入组者；

　　2.严重违背研究方案者。

　　（三）中止标准

　　1.试验过程中出现严重不良事件；

　　2.试验中发现试验方案有重大失误，难以评价研究效果；

　　3.试验中设计好的方案，在实施中发生了重大偏差，再继续下去，难以评价研究效果；

　　4.试验中研究者发现效果太差，甚至无效，不具有临床价值；

　　5.申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）；

　　6.其他需要中止的情形。

　　四、试验样品要求

　　（一）试验用样品：拟申请注册的肌肉衰减综合症全营养配方食品。

　　（二）对照样品：已获批准注册的肌肉衰减综合症全营养配方食品，或已获批准注册的普通全营养配方食品或相应类别肠内营养制剂。

　　五、试验方案设计

　　（一）试验方法

　　应当采用随机对照试验，并采用盲法进行试验。如采用其他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学程度和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效或非劣性检验。

　　（二）试验分组

　　按照随机分组原则将试验对象分配入试验组与对照组。试验组和对照组有效例数原则上不少于100例，且脱失率不高于20%。具体病例数应根据临床研究的主要研究终点选择合适的统计学方法进行估算，满足统计学要求。

　　（三）试验周期

　　试验时间不少于12周。

　　（四）摄入量和摄入途径

　　试验组使用拟注册的特殊医学用途配方食品肌肉衰减综合症全营养配方（简称FSMP-S）；对照组：使用普通全营养配方或已注册的肌肉衰减综合症全营养配方（简称FSMP-C）。两组推荐口服剂量：每日不低于400kcal能量，剩余能量应在医生或临床营养（医）师指导下摄入，总能量按照25~35kcal/kg.d给予。

　　试验组与对照组从试验开始前至试验结束，每隔4周进行饮食摄入、运动（参照2010年中国居民营养与健康状况监测调查问卷）及药物使用情况记录。研究期间，两组能量及营养素摄入量、活动水平及用药情况应具有可比性。

　　六、观察指标

　　（一）安全性指标

　　1.胃肠道发生腹胀、腹泻、恶心、腹痛、呕吐、便秘等症状；

　　2.基本生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、心电图等生化指标等；

　　3.发生其他与产品相关或可能相关的不良事件或严重不良事件的次数。

　　（二）营养充足性指标

　　试验前后体重、体质指数、血清内脏蛋白、血红蛋白、上臂围、大或小腿围等指标，以及其他国际公认的营养学评价指标。

　　（三）特殊医学用途临床效果指标

　　1.肌质量或功能相关指标（包括但不限于一下任何一项）：

　　（1）骨骼肌质量指标：DXA/CT/MRI对固定点或全身肌肉量或骨骼肌的评估及ASMI；

　　（2）骨骼肌力量指标：握力；

　　（3）骨骼肌功能指标：步速、SPPB。

　　2.生活质量；

　　3.依从性。

　　可采用国际公认的标准对患者生活质量和依从性进行评价。

　　上述安全性指标、营养充足性指标及特殊医学用途临床效果指标从试验开始至试验结束，每隔4周监测一次。

　　七、结果判断

　　如与已经批准注册全营养配方食品对照，当试验产品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于全营养配方食品，且营养充足性或特殊医学用途临床效果至少有一项指标优于全营养配方食品时，考虑此产品可作为肌肉衰减综合症全营养配方食品。

　　如与已经批准注册的肌肉衰减综合症全营养配方食品或肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可作为肌肉衰减综合症全营养配方食品。

　　（一）安全性判定

　　满足以下所有条件可判定安全：胃肠道反应、与产品相关或可能相关的不良事件或严重不良事件、生命体征、肝肾功能、血糖血脂、血常规及尿常规等指标不劣于对照组。

　　（二）营养充足性判定

　　试验组和对照组相比，当试验前后体重、体质指数、血浆白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、上臂围、大或小腿围水平维持或改善提升程度均不劣于对照组时，判定营养充足性不劣于对照组；当以上指标中至少有一项改善程度优于对照组而其他指标不劣于对照组时判定营养充足性优于对照组。

　　（三）特殊医学用途临床效果判定

　　特殊医学用途临床效果判定主要考虑以下指标：

　　1.骨骼肌质量指标；

　　2.骨骼肌力量指标；

　　3.骨骼肌功能指标；

　　4.生活质量；

　　5.依从性。

　　判定原则如下：当上述1、2、3、4、5五个指标均不劣于对照组，则判定临床效果不劣于对照组；当1、2、3至少有一项优于对照组而其他指标不劣于对照组时，判定临床效果优于对照组。

　　八、数据管理与统计分析

　　按照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范》相关规定执行。

　　九、有关诊断标准及术语

　　（一）亚洲肌肉衰减综合症工作组（AWGS）肌减症诊断标准（以下三项条件满足条件1，同时满足条件2或条件3中的任意一条）：

　　条件1：骨骼肌质量减少（BIA：男性ASMI＜7.0kg/m?，女性ASMI＜5.7kg/m?，或DXA：男性ASMI＜7.0kg/m?，女性ASMI＜5.4kg/m?）；

　　条件2：骨骼肌力量下降（手握力：男性＜26kg；女性＜18kg）；

　　条件3：身体活动能力下降（步速＜0.8m/s）。

　　（二）术语

　　1.BMI：体质指数（kg/m2）=体重（kg）/身高（m）2；

　　2.ASMI：四肢骨骼肌质量指数（kg/m2）=四肢骨骼肌质量（kg）/身高（m2）；

　　3.SPPB：简易体能状况量表。